ציווי עיקרי בפסח הוא הציווי להתרחק מכל חשש חמץ. התורה החמירה מאוד בעניין זה, והרחיקה אותנו מחמץ על ידי שלושה איסורים ומצוות עשה אחת.
האיסור הראשון והחמור מכולם הוא האיסור לאכול חמץ בפסח, שנאמר: "וַיֹּאמֶר מֹשֶׁה אֶל הָעָם, זָכוֹר אֶת הַיּוֹם הַזֶּה אֲשֶׁר יְצָאתֶם מִמִּצְרַיִם מִבֵּית עֲבָדִים, כִּי בְּחֹזֶק יָד הוֹצִיא ה' אֶתְכֶם מִזֶּה, וְלֹא יֵאָכֵל חָמֵץ"1. עונשו של איסור זה הוא כרת, כמו שנאמר: "שִׁבְעַת יָמִים מַצּוֹת תֹּאכֵלוּ, אַךְ בַּיּוֹם הָרִאשׁוֹן תַּשְׁבִּיתוּ שְּׂאֹר מִבָּתֵּיכֶם, כִּי כָּל אֹכֵל חָמֵץ וְנִכְרְתָה הַנֶּפֶשׁ הַהִוא מִיִּשְׂרָאֵל"2.
מכך שנאמר בפסוק "לא יֵאָכֵל חמץ" ולא נאמר 'לא תֹאכל חמץ', למדו חכמים שאסור גם ליהנות מחמץ בפסח, כגון למכור אותו לגוי בחג או להאכיל אותו לבהמה. גם איסור זה הוא מהתורה, אך אין בו עונש כרת1.
מלבד איסור האכילה ואיסור ההנאה, אסור גם שיימצא חמץ בבתינו וברשותנו בפסח, שנאמר: "וְלֹא יֵרָאֶה לְךָ חָמֵץ, וְלֹא יֵרָאֶה לְךָ שְׂאֹר בְּכָל גְּבֻלֶךָ"1, ונאמר: "שִׁבְעַת יָמִים שְׂאֹר לֹא יִמָּצֵא בְּבָתֵּיכֶם"2. שאור הוא חמץ שהחמיץ מאוד, עד שראוי להחמיץ בו עיסות אחרות, ואף שהוא אינו ראוי לאכילה, התורה אסרה גם אותו, משום שאפשר להחמיץ בו עיסות אחרות3.
עוד הצטווינו במצוות עשה להשבית את השאור והחמץ שברשותנו, כלומר לבערם מן העולם, שנאמר: "אַךְ בַּיּוֹם הָרִאשׁוֹן תַּשְׁבִּיתוּ שְּׂאֹר מִבָּתֵּיכֶם, כִּי כָּל אֹכֵל חָמֵץ וְנִכְרְתָה הַנֶּפֶשׁ הַהִוא מִיִּשְׂרָאֵל"1. בשונה מהאיסורים שנמנו עד כה, החלים רק בליל ט"ו בניסן, מצוות "תשביתו" חלה בי"ד בניסן בחצות היום. זאת כיוון שקיבלו חז"ל, שמשמעות הביטוי "ביום הראשון" הוא ביום הקודם לשבעת ימי הפסח. ומכך שנאמר "אַךְ בַּיּוֹם הָרִאשׁוֹן", למדו חכמים שיש למעט את חציו הראשון של היום מהאיסור, משום ש"אך" הוא לשון מיעוט2.
איסור נוסף שחל בי"ד בניסן בחצות היום הוא האיסור שנאמר בפרשת קרבן פסח: "לֹא תֹאכַל עָלָיו חָמֵץ"1. משמעותו של איסור זה היא שאין לאכול חמץ מהשעה שראויה להקרבת קרבן פסח, ואיסור זה כולל גם הנאה מחמץ משעה זו2.
הטעם לציווי שלא יימצא חמץ ברשותנו הוא שלא ניכשל באכילת חמץ, כפי שמבואר בתורה: "שִׁבְעַת יָמִים שְׂאֹר לֹא יִמָּצֵא בְּבָתֵּיכֶם, כִּי כָּל אֹכֵל מַחְמֶצֶת וְנִכְרְתָה הַנֶּפֶשׁ הַהִוא מֵעֲדַת יִשְׂרָאֵל בַּגֵּר וּבְאֶזְרַח הָאָרֶץ"1. הרחקה כזו לא נאמרה בתורה בנוגע לשום איסור אכילה אחר, למשל, אין איסור מהתורה שיימצא בבית בשר טרפה ונבלה, אף שהם אסורים באכילה. הטעם לכך שהתורה החמירה באיסור חמץ יותר מכל איסורי אכילה, הוא משום שאיסור חמץ בפסח הוא איסור חמור ויש בו עונש כרת, וגם ההנאה ממנו נאסרה. זאת ועוד, אדם אינו רגיל לפרוש מחמץ, מכיוון שהחמץ מותר בשאר ימות השנה2. ועוד טעם כתב הרדב"ז (מגדולי הפוסקים בדורו של מרן השלחן ערוך), שהחמץ רומז ליצר הרע, ולכן התורה החמירה בעניינו וציוותה שלא יימצא ברשותנו, כדי שנלמד מכך לגרש את היצר הרע, ולא לתת לו שום מקום בלבבנו ובמחשבותינו. "לכן כלה גרש יגרש אותו האדם מעליו, ויחפש עליו בכל מחבואות מחשבותיו"3.